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线粒体有助于神经学,精神病疾病吗?
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线粒体有助于神经学,精神病疾病吗?

人脑器有机体的微观图像,与线粒体的染色为绿色。照片:SNSF科学照片竞赛/ Flickr CC By NC ND 2.0

早在最早的动物在地球古老的水面上游泳之前,生命历史上最重要的一次遭遇就发生了。我们最古老的祖先吞噬了一个原始的细菌——一个独立的、自由漂浮的细胞。两者融合在一起,形成了一种互惠互利的关系,这种关系持续了十亿年之久。后者提供了一个安全、舒适的家,而前者则成为一个发电站,为维持生命的必要过程提供燃料。

这是迄今为止细胞组分或细胞器,称为线粒体的最佳假设。如今,数万亿这些细菌后代居住在我们的身体内,搅拌atp,该分子能量来源维持我们的细胞。尽管有密不可分地融入人体的机械中,但线粒体也携带细菌过去的残余,例如他们自己的DNA。

这些特征使线粒体成为我们细胞的关键因素和潜在的问题来源。就像我们细胞核内的DNA一样,其构成人类基因组,线粒体DNA可以包围突变。年龄,压力和其他因素可能会破坏线粒体的许多功能。最重要的是,线粒体损伤可以释放分子,因为它们与细菌制成的相似性,我们的免疫系统可以被视为外来入侵者误认为,引发对我们自己细胞的有害炎症反应。

有一个器官似乎特别容易受到线粒体损伤:我们渴望能量的大脑。“积极要求细胞越多,更多的线粒体,线粒体健康最关键的因素是,所以有更多的潜力去错了,”安德鲁·Moehlman说博士后研究神经退化美国国家神经疾病和中风研究所(研究所)。据估计,每个神经元可以有多达200万个线粒体。

一小部分但越来越多的科学家现在开始关注线粒体对大脑健康的贡献。研究在人类和实验动物——虽然还是初步的,建议这些细胞器可能是关键球员在几乎所有类型的大脑功能紊乱,包括孤独症等神经发育条件,像抑郁症、精神分裂症等精神疾病和神经退行性疾病如帕金森症。对于研究大脑疾病的研究人员来说,它们甚至可能是一个长期谜团的核心:遗传倾向和环境影响是如何相互作用,使人们面临患上这些疾病的风险的。

发电厂的问题

在20世纪60年代,研究人员发现线粒体拥有一套独特的遗传物质。调查显示,线粒体DNA像细菌的DNA一样,形成一个环状链,只编码37个基因——这只是人类基因组中发现的数万个基因中的一小部分。

在短时间内,在20世纪70年代,耶鲁大学的博士生名为Douglas Wallace开发了对线粒体DNA的兴趣。华莱士推出,由于线粒体是身体能量的主要生产商,他们的DNA中的突变会导致疾病。“当时没有人认为这是理性的,”他说。It wasn’t until 1988, when Wallace and his colleagues established the first link between a mutation in mitochondrial DNA and a human disease – Leber’s hereditary optic neuropathy, a condition that causes sudden blindness – that medical researchers began to take the idea seriously, Wallace recalls.

研究人员从与线粒体功能相关的线粒体DNA和核DNA的改变有多种疾病,而且有趣的是,这些都是神经系统的性质,或对大脑产生一些影响。Wallace,目前是Philadelphia Centrys Mitochondrial和表观胸肉中的儿童医院的儿童医院主任,具有简单的解释:尽管只占人类体重的2%,但大脑使用大约五分之一的身体能量。与在大都市衰退期间的电压水平下降时,高能电器的电压水平降低时,高能量器具在电压水平下降的方式相同的情况下,沃莱克表示,即使在线粒体函数的小减少可能对大脑产生大量影响。

华莱士特别兴趣对线粒体如何促进自闭症谱系障碍的尤其感兴趣。几个研究团队的研究揭示了这一点线粒体疾病,由细胞器中缺陷引起的症状混合,在自闭症(5%)的人中比一般人群(约0.01%)更为普遍。额外30-50%的自闭症儿童表现出线粒体功能障碍的迹象,例如通过细胞呼吸产生的某些副产物的异常水平,通过ATP产生的方法。

在一些自闭症患者中,科学家已经发现了线粒体DNA或人类基因组中已知的影响线粒体功能的大约1000个基因中的一些基因的基因差异。还需要做更多的工作来确定这些基因变异是否真的导致或促成了自闭症,但最近一项针对老鼠的研究表明,两者之间可能存在联系。华莱士和他的同事今年早些时候报道pnas.线粒体DNA中的特异性突变可以导致小鼠的自闭症状状,包括社会互动受损,臭味和强迫行为。

线粒体DNA是在线粒体内发现的小的环状染色体。照片:NHGRI/Flickr CC 2.0

遗传改变不是线粒体可能为自闭症产生贡献的唯一方法。某些环境因素,如有毒污染物,与发展病情的风险较高有关。Richard Frye是亚利桑那州凤凰儿童医院的儿科神经科医生和自闭症研究员,他的同事发现这种因素也可能会扰乱自闭症的人的线粒体健康。在一项研究中,他们发现,在出生前暴露自闭症儿童的空气污染量改变了他们的线粒体产生了ATP的速率。在另一个中,研究人员发现早期暴露于营养金属的早期暴露与锌等含有铅的毒性金属之间的相关性,以及在生命中以后有自闭症的细胞器在那些中发挥作用的多孔。弗莱一起说,这些发现表明,线粒体是自闭症和促进条件的环境影响之间的缺失联系。

“这太快了解有关很多这件事的坚定结论,但它肯定看起来是线粒体在许多与自闭症的孩子中断,”弗莱说。“和环境暴露,特别是早期,可能是编程线粒体患有不同类型的呼吸生理学。”

研究人员还在精神分裂症和抑郁症患者身上发现了线粒体功能紊乱的迹象,比如线粒体代谢糖以产生能量的方式紊乱。此外,研究还表明,线粒体可能对许多精神疾病的风险因素很敏感:生命早期的心理压力。例如,童年经历过创伤事件的人每个细胞中似乎有更多的线粒体基因组。布朗大学的生物精神病学研究人员Teresa Daniels表示,线粒体DNA的上升——这可以表明新的线粒体的形成——可能会弥补细胞器的问题。她正在布朗大学研究这个问题。丹尼尔斯是一篇2020年的论文的合著者《临床心理学年鉴》讨论了这一点线粒体在精神病疾病中的作用

Although mitochondrial dysfunction appears in a wide range of brain disorders, it’s not yet clear whether defects in these organelles are a primary cause of these conditions or a secondary effect, says Robert McCullumsmith, a physician-scientist at the University of Toledo who studies brain disorders but is not involved in the work on mitochondria. “It’s a bit of a chicken-and-egg problem,” he says. However, McCullumsmith adds, studying the role of mitochondria in these disorders is important, and he sees promising evidence that therapeutics that target mitochondria may end up benefiting patients, even if they don’t cure these conditions.

当朋友变成敌人

当线粒体变得损坏或功能失调时,一个后果根本不那么少,因此大脑正常操作的能量较少。但另一种方法是线粒体可能导致脑疾病的源于他们的祖先过去。

作为细菌的后代,线粒体含有DNA和其他成分,当细胞受到伤害或压力,或被我们的免疫系统误认为外来威胁时,就会释放这些成分。2010年,哈佛大学(Harvard University)的研究人员报告称,在遭受严重身体伤害(比如车祸造成的骨折或出血)的人群中,线粒体DNA会迅速释放到血液中。这反过来又吸引了免疫细胞,引发了严重的炎症反应,类似于败血症——一种威胁生命的疾病,免疫系统攻击身体自身的组织。

几年后,A·菲利普·西当时耶鲁大学博士后,和他的同事们表明,线粒体DNA可以泄漏和激活免疫系统即使没有这样严重的伤害——例如,当细胞器变得缺乏一个关键蛋白质。

根据越来越多的研究,由线粒体DNA释放引起的炎症可能有助于帕金森,阿尔茨海默氏症和肌萎缩的外壳病变(ALS)的神经变性疾病中发现的损害。在单独的研究中,科学家们将这些疾病与炎症联系起来,并且无法正确地妥善穿过细胞的线粒体。线粒体触发的炎症可能是两者之间的缺失联系。

例如,与某些形式的遗传帕金森病相关的两种基因中的突变 -PINK1PRKN -导致过程中受损的线粒体破坏并从细胞清除的过程中的问题。2019年,由Richard youle领导的小组在Ninds展示了在突变的老鼠中PINK1PRKN.(通过剧烈运动或改变线粒体DNA)激活炎症分子。这些动物的大脑中也失去了产生多巴胺的神经元,并出现了运动问题——帕金森病的标志。然而,当研究人员用经过改造的老鼠来缺少一种重要的炎症分子时,这些效果并没有发生。总之,这些发现表明,在基因上易患帕金森病的动物中,无论是压力还是线粒体DNA的故障都可能引发促进该疾病的炎症。

虽然还需要更多的工作来确定人类是否也会发生同样的过程,但Moehlman说:“有很多证据表明,不能保持健康的线粒体是导致帕金森症症状发展的早期病理事件之一。”Moehlman于2020年与人合著了一篇论文《细胞与发育生物学年鉴》与youle讨论了如何线粒体的问题可能导致神经退行性变

随着越来越多的证据表明线粒体DNA泄露是个坏消息,一些研究人员开始关注其中的原因。现在是德州农工大学免疫生物学家的West说,可能有许多过程在起作用。他说,一种情况是,随着时间的推移,细胞器喷射出持续的、低水平的DNA——当遗传或环境因素加剧时,这种积累可能达到疾病发生的阈值。

心理压力可能是一种这样的因素。在2019年研究中,哥伦比亚大学的线粒体精神病学家马丁科德和他的同事们报告说,经过一篇简短的舆论任务,要求参与者捍卫自己的违法行为,血流中的自由浮动线粒体DNA的水平,表明线粒体引起了它们的遗传物质。

这种线粒体损伤和DNA释放可能有助于人类疾病,即使在没有感染的情况下,炎症似乎发挥作用,例如癌症,自身免疫病症和神经变性障碍。

他和其他人还怀疑,线粒体诱发的炎症可能是衰老本身的一个关键驱动因素。在最近的一项研究中,韦斯特的研究小组证明,经过工程改造,具有不稳定线粒体DNA的老鼠衰老得更快,出现了毛发和骨质流失以及过早死亡等问题。消除由线粒体DNA激活的免疫系统元素逆转了这一过程,将动物的寿命延长了约40天。(这些研究结果在bioRxiv上发表之前就发表了,尚未经过同行评审。)韦斯特说,如果未来的研究证实了这一点,那么至少在这些老鼠身上,衰老在一定程度上是由线粒体损伤引起的。

随着越来越多的证据表明线粒体DNA泄露是个坏消息,一些研究人员开始关注其中的原因。人脑的代表性图像。照片:Alina Grubnyak / Outplash

多用途的线粒体

线粒体有其他功能,有助于维持健康的大脑功能 - 或者在出现时造成问题。例如,线粒体有助于控制潜在毒性副产品的平衡,称为反应性氧物质和皮质醇等应激激素的合成。线粒体也高度动态 - 通过信令分子和物理连接彼此互动。它们连续进行裂变,其中大型线粒体分成两个较小的线粒体,或者融合。这些正在进行的互动也可能影响大脑功能和行为,以便研究人员只开始意识到。

瑞士联邦理工学院(Swiss Federal Institute of Technology)的行为神经科学家卡门·桑迪(Carmen Sandi)和她的团队研究了具有高度类似焦虑行为的老鼠的线粒体,这些行为包括不愿在开阔区域呆上一段时间。他们发现,与焦虑程度较低的动物相比,这些动物伏隔核(大脑中涉及处理奖赏的区域)神经元中的线粒体在产生ATP方面不太熟练。高度焦虑的动物还表现出一种参与融合的酶水平较低——这种酶使线粒体能够在需要的时候结合和混合它们的内容物来相互支持。研究人员发现,增加这种蛋白质的水平不仅能恢复线粒体功能,还能减少焦虑行为。

这样的发现给了科学家们希望的理由,他们也许有一天能够开发出针对这些细胞器的大脑疾病的治疗方法。例如,弗莱最近开始了一项临床试验,研究营养补充剂能否逆转他的团队在自闭症儿童身上发现的线粒体异常。华莱士补充说,研究人员已经知道了许多潜在的治疗这有助于提高线粒体的功能 - 从药物到行为干预,如锻炼

测试此类干预措施需要时间。目前,科学家们正忙于解开大量功能线粒体在大脑中的功能。这项工作的大部分仍然是初步的,但来自各种学科的证据 - 包括神经科学,免疫学和心理学 - 科学家对未来感到兴奋。Sandi说,有足够的关于线粒体的新发现空间。“我认为他们的表现不比神经科学家过去所相信的那么多。”

本文最初发表于可知的杂志是一项从年审查的独立新闻努力。注册通讯

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