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考瓦辛:为什么疫苗接种后的抗体水平与疗效不一样
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考瓦辛:为什么疫苗接种后的抗体水平与疗效不一样

代表性照片:Mufid Majnun / Outplash

班加罗尔:最近关于Covishield和Covaxin接受者中抗体水平的两项研究引发了很大的争议,因为它们使印度血清研究所看起来比Bharat Biotech更好。

第一学习,一项针对卫生保健工作者的泛印度调查报告称,与接受Covaxin的人相比,接受Covishield的人产生了更多针对SARS-COV-2病毒的一种称为尖峰抗体的抗体。此外,20%的Covaxin接受者在一个月后没有检测到峰值抗体,而Covishield的这一数字仅为2%左右。

第二项研究,较小的一种风湿病患者,回应了这些发现。

不出所料,这些研究得到了推动消息故事Covishield具有“效率更高” - 疫苗如何保护疾病的衡量标准而不是Covaxin。一些网点在他们的解释中更加谨慎,拒绝在报告刺激患者之间的抗体差异的同时避免效用比较。

同时,即使研究的作者没有在手稿中猜测疗效,他们也是如此表示担心,在Twitter上,关于Covaxin后的低抗体滴度。其中一个写道超过20%的Covaxin受体完全缺乏峰值抗体,需要“紧急反省”。

与Covishield的不利比较引起了Covaxin制造商Bharat Biotech的激烈反应。该公司COVID-19疫苗项目负责人Raches Ella在推特上抨击了第一项研究。他声称抗体滴度峰值不能预测有效性,指责作者公布了一项尚未经过同行评审的研究。

(这些研究通过预印本发布。)

抛出的许多研究解释中哪一个准确?我们不能预测来自抗体反应的疫苗疗效?

线科学与几家科学家谈过并审查了文献以了解。与所有免疫学,复杂的东西一样,答案是答案。

学习究竟发现了什么?

第一学习这项研究是由加尔各答内分泌学家阿瓦希·库马尔·辛格(aw粘合剂Kumar Singh)领导的一组医生进行的,他们对425名接受了两剂Covishield的医护人员和90名接受了Covaxin的人员进行了比较。为了做到这一点,他们使用了一种叫做联络该公司专门检测针对病毒刺突蛋白的抗体。

辛格和他的团队发现,98%的接受Covishield的患者在第二次注射大约一个月后血清呈阳性——他们的血液中检测到抗体水平;80%的考瓦辛受惠者也这样做了。此外,Covishield组的中位峰值抗体滴度(水平)高于Covaxin组。

第二项研究由科奇的风湿病学家Padmanabha Shenoy领导的这项研究比较了102名自身免疫性风湿病疫苗接种者和34名未接种者的血清样本。他们对刺突抗体使用了另一种测试,叫做Elecsys抗SARS-COV-2 S测定由瑞士公司Roche制造。

他们的调查结果:120名患者的95%接受两种Covishield剂量和68.7%的16个接受两种Covaxin剂量的患者可检测到的抗体水平。同样,Covishield诱导比Covaxin更高的抗体刺激性。

这种高抗体滴度和Covishield血清阳性的趋势持续着,当他们对30名健康的接种者重复这项研究时。所有接受Covishield的人在两次注射后血清呈阳性,而只有23人(76.66%)接受Covaxin的人呈阳性。

一名护士在注射器中填充一份Covishield剂量,然后在孟买Rajawadi医院的前线工作人员,1921年1月16日。照片:PTI / Shashank Parade

什么是刺突抗体?

它们是人类在遇到SARS-CoV-2病毒或对抗该病毒的疫苗时产生的许多抗体之一。

SARS-CoV-2是一种由几种蛋白质组成的球形病毒。其中四种蛋白质构成了病毒的结构:膜蛋白和包膜蛋白构成了病毒的外壳;核衣壳蛋白保护里面盘绕的病毒基因组;刺突蛋白使病毒看起来像一个布满倒刺的球。

尖峰蛋白也像允许病毒侵入人类细胞的键一样。这种情况下的钥匙孔是人体细胞表面上称为ACE2的酶,其结构允许尖峰“解锁”细胞。

人们通过产生一系列抗体、细胞和其他蛋白质来对抗SARS-CoV-2感染。科学家将抗体反应称为体液免疫;免疫细胞(所谓的t细胞、巨噬细胞等)在细胞免疫中被收集。

体液和细胞免疫均靶向SARS-COV-2病毒中的全系列蛋白质,包括尖峰蛋白。

在这些抗体中,针对刺突蛋白的抗体被称为刺突抗体。

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如果豁免是如此宽阔,这两项研究为什么只测量穗抗体?

在构成体液和细胞免疫的许多比特中,一种抗体 - 称为中和抗体 - 在预防人体细胞受到感染方面发挥过度的作用。

一些学习已经表明,绝大多数这些中和抗体也是尖峰抗体。实际上,根据一项研究,超过90%的康复人体体中和抗体中和 - 即,从Covid-19 - 靶向穗蛋白的一部分中恢复的人,称为受体结合结构域。通过这样做,中和抗体禁用“关键”,即尖峰,因此病毒不能再“解锁”人体细胞。

还有一些证据表明,疫苗接种后的中和性抗体滴度可以预测疫苗的效力——尽管这还远远不能确定。我们需要更多的研究来确切地确定什么中和度与什么功效水平相关。

请参阅问题:为什么我们不知道中和滴度可以预测疗效?

考虑到有多少免疫系统的其他部分参与决定疫苗的效力,我们可能永远也找不到如此清晰的关联,即所谓的“免疫保护相关”。最终,我们可能会发现,仅靠中和抗体并不能预测有效性,我们还需要测量细胞免疫。

尽管如此,中和抗体还是有希望的,这就是为什么科学家经常测量它们,以获得疫苗是否有效的广泛概念。

两项研究的主要作者辛格和希约希望比较Covaxin和Covishield的表现。并且它们还最初考虑过疫苗接种后测量中和滴度。

然而,这样做需要测试称斑块还原中和试验(PRNT)或微生物和MNT)(MN)。两者都很昂贵,难以在印度进行并且不广泛访问。

因此,在没有PRNT和MN测试的情况下,两组测试的都是下一个最好的结果:尖峰抗体。因为中和抗体大多是尖峰抗体(第一种抗体是第二种抗体的子集),两者的水平往往相互跟踪。

一些研究已经示出了穗抗体滴度与中和滴度之间的相关性。但这种相关性并不完美。尖峰抗体的一小部分患者没有中和抗体,反之亦然。

这就是在辛格和Shenoy的解释研究中的警告进来的地方:尖峰抗体不完全与中和抗体相关,这可能与功效相关或不能与疗效相关。这种脆弱的关系意味着我们必须谨慎宣称穗抗体滴度和功效之间的直接联系。

新型冠状病毒的尖峰蛋白模型。照片:NIAID / FLICKR,CC BY 2.0

为什么我们不知道中和滴度可以预测效力?

因为每个人都用不同的测试方法来测量中和抗体。

例如,辉瑞公司在其mRNA疫苗的第二阶段试验中测量中和抗体使用指定IC50的PRNT测试。宽泛地说,“50”意味着,该测试测量的是一个接种过疫苗的人的含有抗体的血清在杀死50%的SARS-CoV-2病毒颗粒之前可被稀释的最大次数。结果通常以比例表示:如果血清在停止中和50%的病毒前被稀释80倍,中和抗体滴度为1:80。

现在,如果世界各地的研究人员都使用PRNT IC50试验,他们就可以假设辉瑞疫苗2期试验中的中和滴度与疫苗3期试验中发现的95%的有效性相关。

但这种情况并非如此。每个疫苗制造商一直在使用不同的中和测试。在其第2阶段试验中,现代使用PRNT 80,Bharat Biotech使用PRNT 50,Astrazeneca使用Mn IC 50和NovaVavap使用Mn IC> 991

这些测试中的每一个都与其名称一样不同:它们都使用相同的广泛原理测量不同的病毒减少水平,但不同的材料和方法。因此,我们无法比较这些测试的结果,在基督教医学院,Vellore的公共卫生微生物学家Gagandeep Kang表示。

换句话说,PRNT IC50中1:80的中和效价与MN IC50中相同的效价是不同的。更重要的是,即使在一个实验室进行的PRNT 50的结果也可能与在另一个实验室进行的PRNT 50不同,Kang补充说。

因此,尽管有一座数据在疫苗受者中中和滴度上和滴度,但我们仍然不能说是否存在常见的滴度,以预测一定程度的疗效。

还阅读:解释:什么是mRNA?

将滴定滴度给我们一个免疫相关的保护吗?

这是可能的——因为许多较老的疫苗确实存在免疫相关的保护作用。

有些疫苗,比如破伤风、白喉和麻疹,具有非常强烈的相关性,称为“绝对相关”。例如,如果有麻疹刺戳的人显示每毫升120 mIU的中和抗体滴度(MIU是麻疹抗体水平的国际单元),但它们几乎总是受到防止疾病。

“如果你发现了这种绝对的相关性,你就会很高兴,因为你不需要对疫苗的有效性进行任何研究,”康说。“你可以利用抗体水平对疫苗进行各种比较。”

与流感的其他疫苗相对相关的保护。这意味着在某种抗体滴度之上,保护很可能但不能保证。

Kang说,开发这种关联需要多年的工作。对于COVID-19,这项工作才刚刚开始。

今年早些时候,一组澳大利亚科学家进行了一次早期的第一步在这个方向。为了避免在疫苗试验中使用的中和试验之间的差异,他们利用了这一事实,即这些试验也使用与疫苗接受者相同的测试来测量恢复期患者的中和滴度。

由于康复期中和滴度在各个试验中可能是相似的,科学家们推断他们可以用康复滴度来表示接种后中和滴度。最后,由于疫苗接种后的中和滴度可以在第三阶段试验中反映效力,他们现在也可以反映康复期中和滴度的效力。

他们的研究发现,在七种疫苗试验中,50%的疗效水平与康复人群中的20%的平均中和滴度相关。反过来,这种水平映射到在试验中使用的广泛不同的测试中映射到1:10至1:30的滴度。

但这是否意味着在康复患者中,20%的平均中和滴度总能产生50%的效果?换句话说,我们是否有难以捉摸的免疫相关的COVID-19保护?

浦那印度科学教育研究所的免疫医学家,Satyajit Rath说,Pune。德赢手机网由于澳大利亚集团的纸张造成了多种假设,包括所有康复人群患有相似的抗体水平,其结果必须仔细解释。

“这篇论文产生了大量近似值,并建立在一个非常摇摇欲坠的结构上,它确认,”Rath说。

另一种评估免疫保护相关性的方法是将一种中和测试的结果转化为另一种。如果世界上所有中和试验检测的是具有已知抗体滴度的同一血清样本,就可能发生这种情况。科学家们过去曾进行过这样的实验。例如,英国政府的国家生物标准与控制研究所(NIBSC)出售血清样本含有麻疹抗体,测试制造商可用于标准化其套件。

去年,谁开始工作新冠病毒抗体检测类似的国际标准。科学家现在可以购买这一标准——从COVID-19患者收集的恢复期血浆样本从NIBSC使他们的中和抗体试剂盒标准化

随着越来越多的实验室表达了他们在世卫组织标准方面的结果,Kang表示,它可能变得更容易到达Covid-19的免疫相关性。

这幅画通过血浆包围的SARS-COV-2显示横截面,用亮黄色中和中和抗体。插图:大卫S. GOODELL,RCSB蛋白质数据库和Springer自然;DOI:10.2210 / RCSB_PDB / MOCERYELL-GALLERY-025

因此,我们没有中和抗体以效力相关。但两项研究发现超过20%的Covaxin接受者是刺激尖峰抗体的疫苗。这不是坏事吗?

不,因为两项研究中的血清阴性并不意味着没有尖峰抗体。这只是意味着作者用来测量抗体的测试不够敏感,无法检测出血清阴性界限以下的抗体。

联络测试例如,Singh & co.使用的spike抗体的血清阴性临界值为15 AU/ml2.然而,因为我们不知道尖峰抗体水平如何与中和抗体相关,并且如何与功效相关,即使在15-Au / ml水平以下的少量尖峰抗体也可能足以进行实质性疫苗功效。

事实上,制造商的联络测试注意到根据它所进行的研究,15-AU/ml水平与prnt90中和试验中1:40滴度相关。拉特指出,这一水平高于澳大利亚研究中显示效能为50%的中和效价(范围为1:10至1:30)。

这种简单的比较表明,联络试验的苏基通道截止太高,无法对保护进行太多。更重要的是,它表明为什么我们无法与不同研究的结果进行比较。

最后,人类对SARS-CoV-2的免疫反应可能过于复杂,无法单独降低到峰值抗体滴度,拉斯说。Covaxin也可能触发细胞免疫,Singh等人和Shenoy等人的研究都没有测量到这一点。如今,大多数试图描述对Covid的免疫反应的科学家倾向于只测量抗体反应,而不是细胞免疫,因为第一种测试更容易做。

但这并没有给出全貌。仅仅依靠抗体测试,因为它更容易,“有点像在某个地方丢了钥匙,然后找到离你最近的路灯,然后在路灯下寻找,因为这是你能做的最简单的事情,”拉斯说。

那么我们如何知道Covaxin的功效?

只能通过三期临床试验。

Raches ella。照片:Twitter.

不幸的是,自Covaxin在印度获准使用6个月以来,Bharat生物技术公司仍未公布该疫苗试验的全部结果。事实上,辛格和谢诺伊的研究正是为了填补这一关于Covaxin的信息空白。

这反过来使Raches Ella对Singh关于Twitter的研究批评两个虚伪和不公平。

虚伪因为埃拉指责基于穗抗体滴度的外推的科学家 - 而他自己的公司则根据中和抗体滴度和T细胞反应寻求其疫苗的监管批准。既不是疗效的特别准确的预测因子。

unf因为——尽管解读辛格和谢诺伊的数据有很多困难——这两项研究都很重要。他们代表了科学家们首次使用相同的峰值抗体测试来比较Covaxin和Covishield。鉴于各种抗体测试之间缺乏可比性,因此,他们的发现是重要的,即使他们不是对两种疫苗的最终结论。

Priyanka Pulra.是一个科学作家。


  1. 早期的微型测定

  2. AU/ml是抗体水平的测量值

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