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Biocon伊托利珠单抗试验存在严重缺陷的令人担忧的方式
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Biocon伊托利珠单抗试验存在严重缺陷的令人担忧的方式

图片:路透社/Dado Ruvic/插图/档案照片。

班加罗尔一个多月前,印度药品监管机构宣布有争议的批准BIOCON的药物紫外线,新文件和公司自己的入学提出了关于临床试验生物委员会进​​行的质量的严重疑虑。

根据这项仅招募了30名患者的试验,中央药物标准与控制组织(CDSCO)于7月12日发布了报告批准使用伊托利珠单抗在COVID-19病人。

现在,Biocon的首席医疗官Sandeep Athalye在一家7月13日新闻发布会以及试验是如何进行的。例如,尽管阿塔耶说试验随机抽取了30名患者,但其中5名患者实际上并不是随机抽取的。和审判人员没有记录印度临床试验注册中心(CTRI)网站上的事实。

第二,阿塔耶曾说,该试验遵循一种常用的紧急使用药物试验设计,称为西蒙两级,它允许研究人员根据小样本量确定疗效。但其他专家指出,这种设计只适用于单组试验,而Biocon Itolizumab试验有两组。

“这太疯狂了。任何了解西蒙两阶段基础知识的人都知道这不是西蒙两阶段,“孟买塔塔纪念医院主任C.S.Pramesh,他们对依赖这种设计的癌症疗法进行了试验,告诉线科学

矛盾不止于此。一个文档发布于Biocon的网站, Université Libre de Bruxelles的博士后悉达多·达斯(Siddhartha Das) 8月23日在推特上写道,阿塔耶在新闻发布会上的其他几份声明并没有揭示审判的全貌。

阿塔耶报告的第四张幻灯片指出,两名随机分组的患者在接受第一剂药物之前退出了试验。相比之下,Biocon网站上文件的第四张幻灯片(与Athalye在7月13日的报告相一致)说,两名退出的患者接受了他们的第一剂Itolizumab,并遭受了称为输注反应的不良事件。其中一名患者康复,另一名患者在退出9天后死于COVID-19。

当被问及这些差异时,该公司全球公关主管西玛•阿胡贾(Seema Ahuja)证实了第二份文件的真实性。然而,她表示,这两份文件之间存在差异,是因为第二份文件显示,该公司从其试验网站收集的数据“一致”。

Athalye报告的第四张幻灯片显示,两名患者在给药前退出
Biocon网站上的第四张幻灯片显示,两名患者因输液反应而退出

“这是和解后的最后总结,”Ahuja在WhatsApp消息中写道。“核对过程包括返回所有站点的原始数据并重新验证。”然而,她没有回答所谓的和解是何时发生的,以及为什么阿塔耶的演讲没有反映这一点。

几位专家线科学谈到说这些不匹配表明,在新闻发布会上表明了一项糟糕的审判和可能有意误导听众。根据英国的流行病学家Jammi Nagaraj Rao,虽然差异表明对审判过程的控制不良,但由于反应而言,没有提到这两个患者,其中一个人死亡,绝对是至少误导和急剧的做法。“

比奥康没有说的

在5月28日的会议上,CDSCO的主题专家委员会(SEC)必须批准监管性临床试验方案的所有更改,做了两个观测关于伊罗利普审判,那么达到了中点。The SEC said the company hadn’t randomised the participants in its trial properly, and that Itolizumab couldn’t be given emergency approval at that stage, because the trial’s investigators were attempting to conduct an interim analysis that they hadn’t planned for before the trial began.

Athalye告诉线科学SEC的声明提到,调查人员在早期改变了试验方案。他说,虽然最初的计划是随机分配30名患者,但人们担心这些患者病情严重、身体脆弱,可能会受到不良影响。

“我们不知道在这些患者中,伊罗拉姆布的安全就像是什么样的,”他说。因此,试验的药物和安全监测委员会,一个监测审判的独立专家小组,建议以交错的方式给予五名患者,以便调查人员会有时间回应不良事件。

Athalye说,按照这一建议,在30名随机患者中,前5名患者按顺序给予伊托利珠单抗。随后,他继续说,剩下的25人再次随机分组。尽管协议发生了重大变化进入Itolizumab试验在CTRI数据库中继续错误地表明,随机试验包括30名患者。

在7月13日的新闻发布会上,阿塔耶重申了30名患者是随机分组的。当被问及为什么没有更新CTRI时,Athalye表示:“因为CTRI的空间有限,你无法解释这一切。”

普拉梅什说,这种方案上的改变几乎没有意义,并提出了Biocon试验能否被称为随机试验的问题。“如果5名患者不是随机的,但疗效分析包括这5名患者,我就不会称其为随机对照试验。”

下降的病人

Kiran Mazumdar Shaw, Biocon Limited主席和董事总经理。图片:路透社

该试验的另一个主要缺点是,尽管至少有两名患者在随机化和接受第一剂药物后退出了对照组,但这一缺点没有在新闻发布会上公布1,调查员在分析伊利替卢比是比护理标准更有效的分析期间没有包括这些患者。

根据Biocon网站上第二份自相矛盾的报告,这些患者出现了输液反应——药物引发发烧和发冷等症状。该公司指出,其中一人退出并康复,另一人退出,但在9天后死于COVID-19并发症。

考虑到试验的主要终点是30天内的死亡率,研究人员在分析药物疗效时应该考虑这两名患者的状态。相反,根据第二次演示,研究人员用试验中的另外两名患者替换了这两名患者,并进行了分析。

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专家表示,这种脱离患者的这种做法是丢弃的患者 - 可以使药物似乎比它更好。因为那些辍学的人因为药物的不利影响而脱落,所以跟踪最初随机化的每个人都很重要,以获得药物真正影响的现实画面 - 一种称为“意图治疗”的分析。

Sandeep Athalye。照片:LinkedIn

“我们要做的是,即使病人没有得到药物,只要他们是随机的,你就对他们进行分析。否则,研究人员就很容易捏造数据。”“你等着病人随机分组:如果病人是高风险的,你就用一个低风险的病人替换他们,然后继续下去,直到你得到你想要的结果。这就是为什么我们坚持任何随机试验都必须在意向治疗的基础上进行分析。”

在Biocon的案例中,阿塔耶在新闻发布会上的幻灯片显示,该公司首先招募并随机挑选了32名患者。接下来,两名患者似乎因为未知的原因退出了。然后,另外两名伊托利珠单抗组的患者由于输注反应明显退出,但被替换。这就留下了30个病人,他们的细节最终被分析。

Pramesh说,这种每协定分析是完全不合适的,因为审判是试图进行的试验类型。

主终点加了一半

几位专家还批评生物管决定通过审判中途加入五个主要终点。初级终点 - 如30天的死亡率,生物管最初选择 - 是试验旨在测量的主要临床结果。如果药物未能对这项终点产生差异,科学家认为试验中的药物失败。

一些专家说,大多数1期和2期试验相对较小,有一个或最多两个主要终点线科学.这是有充分理由的。当主要终点的数量增加时,即使药物本身无效,“成功”或至少达到其中一个终点的几率也会增加。Pramesh说,为了解释由于多个终点产生假阳性结果的更大概率,研究人员应该通过扩大每个额外终点的队列规模来调整试验设计。

调整与否,使用小型试验中的多个端点是一个坏主意,因为这样做允许调查人员欺骗更多的空间。多个端点“当然是稀释端点的最初的另一个技巧,使得一个或另一个所选择的终点将显示出差异,然后这一改进可以被吹捧为有效性的证据,”Rao说。

这就是为什么美国食品和药物管理局(FDA)的临床试验指导建议几个最佳实践.首先,必须在试验开始前确定主要终点。这可以防止研究人员在投掷飞镖后绘制一个目标,或在看到数据后创建新的终点。这种做法被称为数据挖掘或p黑客。其次,当添加多个端点时,必须对它们进行调整。

美国食品和药物管理局(FDA)总部位于马里兰州银泉市,2012年8月。图片:路透社/杰森·里德/资料照片

但是生物管试验研究人员中途增加了五个新终点。虽然他们在开始时指定了“30天的死亡率”,但在审判得出结论后,8月18日在一个以上的一个月内出现了五个新终点,在Ctri的网站上出现了五个新终点。这些包括肺功能恶化的患者的比例,以及需要无侵入性通气的患者的一部分减少。然而,样本大小没有改变。

阿塔耶说,实际上,在5月底(试验进行到一半)左右的某个时候,终点已经被改变了,但CTRI不允许研究人员立即上传更新。

他提供了两个新终点的决定的两个原因。首先,他说,调查人员在审判开始时曾想过,死亡率是最佳的终点,而FDA也推荐了同样的事情,同样在他们对Covid-9试验的指导下。

然而,他补充说,研究人员一直担心,在如此小的试验中,可能无法达到死亡率的主要终点。如果患者在其他参数上有所改善——比如需要有创通气——死亡终点可能会错过这一点。

“当你开始一项试验时,你不知道它将如何结束。如果两组患者都没有死亡,如果对照组的患者没有死亡,但病情加重,需要使用呼吸机,而其他患者的病情实际上有所好转,不再使用呼吸机——你将如何捕捉这种情况?”

随后,根据他的说法,FDA更新了指导方针,包括COVID-19试验的其他相关终点,因此该公司决定也添加它们。

但其他科学家们表示,虽然在新信息改变了如何看待Covid-19时,虽然可以有合法的原因改变了终点,但增加了五个新终点是闻所未闻的。

“对于COVID-19这样的疾病,你每天都在学习新的东西。所以你可以了解到一个更相关的新端点——我不是不相信这一点,”Pramesh说。“但你会改变主要终点,(而)不是增加5个,而是得到6个。这是可怕的科学。这听起来像在钓鱼。”

古吉拉特邦普拉穆克什瓦米医学院(Pramukhswami Medical College)儿科系主任Somashekhar Nimbalkar说,这种做法可能已经通过了更大规模的试验。但是“对30个病人来说,有6个主要结果是可笑的。”

调查人员如何计算样本量?

照片:Kaboompics / Pexels

自该公司首次公布其结果以来,伊托利珠单抗试验的小规模一直是争论的焦点。不过,鉴于该公司正在争取监管部门的批准,它仍无法澄清为何将试验规模保持在如此小的水平。

其他几种已被批准用于治疗COVID-19的药物,如瑞德西韦和地塞米松,随机选择了数百名患者。Rao说,这是因为科学家根据药物的最低预期效果来计算试验的规模,这对患者也很有用。

Rao在这里强调了“最小值”:科学家必须计算样本量,而不是基于药物的预期效果,而是基于对患者有效的最小值。这样做可以确保任何越过这个阈值的药物都不会被排斥。另一方面,使用一个任意高的标准,有放弃有潜力的药物的风险。

线科学当被问及Biocon的研究人员如何确定Itolizumab试验的样本量时,Athalye表示,该公司曾假设对照组的背景死亡率为40%,而Itolizumab将使药物组的死亡率降低约50%至20%。

这个逻辑有几个问题。第一,流行病学家和统计学家联系线科学他说,根据这些假设,在给定队列规模的情况下,要有80%的机会捕捉到药物的真实效果,而捕捉到虚假效果的机会不到5%,该试验将需要-至少- 超过一百名患者。

其次,Rao和Pramesh都表示,50%的死亡率降低对于Itolizumab试验研究者来说似乎是一个不合理的假设——除非他们愿意拒绝任何疗效稍差的药物。

“对于COVID-19,如果你能够将死亡率降低25-33%,这是一个严重的临床改善,”普拉梅什说。选择一个样本量,假设死亡率降低高达50%,这意味着该公司将拒绝一种甚至显示出25%改善的药物。

Rao说:“有效性必须基于治疗符合纳入标准的患者的当前的、真实的经验。”“我不认为这个比例会高达50%。”

阿塔耶对此提出异议,他说,一些试验设计,包括西蒙两级,允许最小的尺寸为30。他说:“一般来说,根据经验,为孤儿适应症开发的产品选择30个样本量。”2“对于罕见疾病,或任何有紧急情况的地方,基于交错方法的统计数据会有所不同。”

他补充说,如果两组患者的死亡率在统计上没有显著差异,计划扩大试验,招募更多患者。

同样,对西蒙两阶段试验的描述与其他科学家的定义不一致。据Pramesh说,Simon两阶段试验是一项单组试验,旨在防止无效药物进展到第三阶段。在开始第一阶段之前,研究人员决定,如果一定数量的患者对药物有反应,他们将进入试验的第二阶段。如果回应的人数少于这个数字,审判将暂停。

也就是说,西蒙两阶段疗法允许因无效而停止但不允许因有效而停止。

然而,百康公司声称他们已经停止了药效试验——也就是说,因为他们已经能够在第一阶段证明药物的疗效。

Biocon试验的CTRI条目没有提到两阶段设计。

下一个什么?

阿塔耶在新闻发布会上和第二次介绍会上的发言在很多方面都不一致。例如,Athalye分享的一个表格表明,在对照组中,像糖尿病这样的共病患者非常少,但第二次报告显示,即使是对照组也有几个共病。

报告还显示,对照组的一名患者患有慢性阻塞性肺病,这是Athalye报告中缺失的细节。

Athalye的报告表明,对照组中只有1例患者有共病
第二份报告显示,对照组中有5名患者有合并症

因此,科学家们呼吁百康公司公布更多细节,包括患者是如何随机分配的。

但即使这些细节发布,专家们表示,这项小型试验不应使CDSCO批准该药物。“你真的无法得出公司想要根据这些数字绘制的结论。除非他们进行了更大的试验,除非进行更大的试验监测和报告程序,否则我看不到他们在欧洲或美国获得许可,“Rao说。

阿塔耶说,描述该试验及其结果的论文仍在接受同行评审,将在那之后发表。

要不是Pulla他是一位科学作家。

本文的报道得到了塔库尔家族基金会的资助。该基金会没有对这篇文章的内容进行任何编辑控制。


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